Bioinova je moderní biotechnologická společnost, jež se specializuje na vývoj buněčných terapií pro léčbu onemocnění ohrožujících lidstvo a jejich léčba je prozatím velmi komplikovaná. Jde hlavně o léčivé přípravky na bázi mononukleárních a mesenchymálních kmenových buněk. V současné době prošla Bioinova významnými změnami v oblasti majetkové struktury i managementu. Vstoupila do ní společnost FINEP Innovation ze skupiny FINEP HOLDING a investiční společnosti ABP Consulting. Došlo k odkoupení podílu vlastněného Ústavem experimentální medicíny a Bioinova se transformuje na akciovou společnost. V ní budou držet po jedné třetině FINEP Innovation, SinBio a Hakel. Na pozici ředitele a jednatele společnosti byl v červenci 2016 jmenován Peter Bauer, který se vrací do České republiky po mnohaletém působení na renomovaných výzkumných pracovištích a klinikách v Japonsku a USA. Pohovořili jsme s ním o aktuální situaci společnosti a plánech do budoucna. Pane řediteli, můžete nám říci, jakým směrem se nyní chce Bioinova vydat? Na pozici ředitele jsem nastoupil poměrně nedávno a prvotně jsme se soustředili na tvorbu obchodní strategie. Bylo nutné především vyřešit veškeré záležitosti kolem nového uspořádání majetkových poměrů. Co se týče klinického výzkumu, Bioinova se dosud podílela na čtyřech klinických studiích. Tři studie designovala sama, jedna byla iniciována klinickým pracovištěm a Bioinova zde působila jako dodavatel kmenových buněk. Jednalo se o studie – využití autologních mesenchymálních buněk při rekonstrukci rotátorové manžety; využití kmenových buněk kostní dřeně při navození srůstu obratlů po operaci páteře; využití autologních multipotentních mesenchymálních kmenových buněk k léčení rozsáhlých defektů skeletu při reimplantaci totální endoprotézy kyčelního kloubu a studie bezpečnosti a účinnosti autologních mesenchymálních buněk kostní dřeně v léčbě amyotrofické laterální sklerózy (ALS). ALS studie je nyní ukončená a její první výsledky byly zveřejněny již v červnu 2016 na konferenci American Society for Neural Therapy and Repair v Clearwateru v USA. Kompletní výsledky budou prezentovány ve formě publikace, která byla podána do zahraničního odborného časopisu a je momentálně ve fázi recenzního řízení. Další studie jsou v závěrečných fázích, pouze studie ohledně kyčelního kloubu ještě nějakou dobu poběží. Hlavním zaměřením firmy je i nadále příprava klinických studií s využitím mesenchymálních kmenových i jiných buněk. V blízké budoucnosti se chceme zaměřit především na vývoj a výrobu přípravku, který by měl zabránit snižování životaschopnosti mesenchymálních buněk. Po každém odběru totiž prochází buňky určitým procesem, počínaje odběrem, transportem, množením kmenových buněk v laboratoři a testy sterility. Během doby skladování buněk ve formě hotového léčebného přípravku za účelem testů sterility a následného transportu může docházet k poklesu počtu životaschopných buněk. Aby naše práce byla efektivnější a umožnila nám delší časovou prodlevu mezi závěrečnou přípravou buněk a jejich následným podáním pacientovi, je třeba tento proces maximálně ošetřit. Nyní tedy společně s Ústavem experimentální medicíny pracujeme na přípravě skladovacího a transportního roztoku vhodného pro ošetření mesenchymálních buněk získaných z kostní dřeně. Existují i další směry, kterým se chce Bioinova pod vaším vedením věnovat? Dalším směrem je rozšíření využití metody získávání kmenových buněk i z jiných zdrojů než jen z kostní dřeně. Klasický odběr kmenových buněk je totiž pro pacienta zatěžující, protože musí být většinou při odběru v anestezii. Proto uvažujeme také o využití tukových buněk, které jsou víceméně „biologickým odpadem“, například při liposukcích. Momentálně je pro nás nejzajímavějším materiálem tzv. stromální vaskulární frakce, která se dá využít i ke kosmetickým účelům. Zkoušky této terapie dopadly výborně a preparáty mají skvělé účinky. Vše je připraveno pro komerční využití a zájemci již mohou začít navštěvovat ordinaci. Jedním z prvních pracovišť, kde bude tato péče k dispozici, je například Poliklinika I. P. Pavlova v Praze. Kromě vyhlazování vrásek lze tento materiál využít i na odstraňování jizev po akné, neštovicích nebo po operacích. Abychom se nadále mohli věnovat kvalitnímu výzkumu, musíme myslet i komerčně. Tato frakce má potenciál i pro využití v ortopedii, například při léčbě artrózy, ale v případě takového podávání by musela nejprve projít klinickou studií. Zároveň je třeba zjistit poptávku, protože v ČR je zatím tendence léčit artrózu spíše krevní plazmou. Dále plánujeme vývoj přípravku pro tzv. alogenní transplantace mesenchymálních kmenových buněk, které by bylo možné aplikovat jinému pacientovi. Vhodnou tkání pro tento účel je pupeční šňůra získaná při porodech na základě souhlasu maminek. Dle zahraničních zkušeností je možno tyto buňky použít například u tzv. graft-versus-host-disease (reakce štěpu proti hostiteli), která je potencionálně fatální komplikací třeba po transplantaci jater, nebo u diabetu 1. a 2. typu. Zatím se jedná pouze o vědecký výzkum, protože ještě dlouho potrvá, než přípravek dostaneme do správné výrobní praxe, ale již nyní jsme v jednání s potenciálními dodavateli tkáně. Jak se po změně vlastnických podílů mění struktura pracoviště? Struktura naší práce se vůbec nemění, výzkum pokračuje dál a je velký zájem na všestranné spolupráci. Jsme rádi, že projekt a výzkum podporují české společnosti. Máte velké zkušenosti ze zahraničí. Jakým způsobem se tam pracuje s kmenovými buňkami? Pravidla pro klinický výzkum jsou po celém světě z vědeckého hlediska stejná. Ovšem v zahraničí, na rozdíl od ČR, vkládají běžně do výzkumu stovky milionů investoři a je tam mnohem příznivější legislativní prostředí. Kromě toho je velký rozdíl mezi Evropou, která je co se týče klinického výzkumu velmi konzervativní, a USA, kde se využívají materiály, které by u nás neprošly. Například u jedné americké ALS studie se implementují pacientům opakovaně fetální proneurální kmenové buňky přímo do míchy (preklinická fáze studie se prováděla na prasatech). Tyto fetální buňky byly izolovány již v 90. letech a stále se namnožují, což vyvolává určité etické otázky. V zahraničí se také uvažuje o využití geneticky modifikovaných buněk pro lepší udržování a výživu neuronů, což je v rámci Evropy zatím nemožné, protože jakékoliv genetické modifikace jsou zde nepřípustné. Důvodem je, že úpravy DNA, i když je lze provádět cíleně a s jasným výsledkem, mohou mít tzv. off-target efekty, kdy se kromě cílové DNA sekvence může modifikovat i jiná část genomu. To může vést k nechtěnému narušení integrity DNA a vést například k tumorigenicitě takto změněných buněk. Samozřejmě výzkum pokračuje a lze očekávat, že se v budoucnu vychytají i tyto „mouchy“. Obecně se dá říci, že u nás mají kmenové buňky v medicínském světě ještě stále těžký život. Já se tomu trochu divím, protože Češi jsou jinak zvídaví a otevření novinkám. Jaká je toho příčina? Upřímně, nevím. Léčba kmenovými buňkami není žádný nový objev. Já jsem strávil dlouhou dobu v zahraničí, takže nejsem detailně informován o předchozí situaci. Česká republika je zemí s dlouhou historií vědeckého bádání již od středověku, kdy významným impulzem bylo založení Karlovy univerzity, a i nyní jsou čeští vědci mezinárodně velmi uznávaní. My se budeme snažit přesvědčovat odbornou veřejnost tvrdou prací a přesvědčivými výsledky. Doufám, že budeme schopni vyvinout velice specifické a užitečné přípravky. Můžete uvést nějaký příklad vyléčení komplikovaného případu pomocí kmenových buněk? Pojem „vyléčení“ bych používal velice opatrně, protože jsme u většiny diagnóz zatím ve fázi, kdy v rámci klinického výzkumu teprve zjišťujeme rozsah zlepšení stavu pacienta po aplikaci buněčných přípravků. V naší ALS studii, která by měla být v blízké budoucnosti publikovaná, jsou popsána signifikantní zlepšení některých symptomů onemocnění. Nicméně existuje oblast diagnóz, kde se používají krevní hematopoetické kmenové buňky s relativně dobrým efektem, např. při onemocnění krevního a imunního systému nebo pro regeneraci krevního systému po léčbě některých malignit. Jak zlepšíte image léčby kmenovými buňkami u veřejnosti? Nemám pocit, že by veřejnost měla s kmenovými buňkami problém, pacienti se sami dotazují na klinické studie. Za určitou nepříznivou atmosféru mohou podle mého pozorování především média. Nedávno zazněla například zkreslená informace amerického biologa českého původu Hynka Wichterleho ohledně tumorigenicity mesenchymálních kmenových buněk. V jakýchkoliv buňkách, nejenom mesenchymálních kmenových, může během kultivace docházet ke spontánní mutagenezi. Nicméně jsou případy nádorové transformace mesenchymálních kmenových buněk velice vzácné a může k tomu dojít spíše po prolongované kultivaci. Pro podání jsou kmenové buňky kultivované krátce a samozřejmě se provádějí testy tumorigenicity. Dle mých vědomostí nebyl publikován a není evidován jediný případ, kdy by se u pacienta z podaných mesenchymálních kmenových buněk vyvinulo nádorové onemocnění. Jak jsou klinické studie kmenovými buňkami hrazeny? Klinické studie jsou všude bezplatné, ve světě ještě k tomu relativně často přispívají pacientské asociace, a to většinou na výdaje pacienta nepřímo spojené se samotnou klinickou studií. Také my musíme na klinickou studii nalézt sponzora, protože například odběr kostní dřeně a její vykultivování stojí pro jednoho pacienta 250 000 až 300 000 Kč. V případě Bioinovy jako zadavatele klinické studie si budeme náklady hradit sami nebo hledat projektového investora. Nyní k technickým záležitostem. Jakým způsobem probíhá odběr buněk? Není to nic medicínsky složitého. Kostní dřeň se vyskytuje ve všech velkých kostech, i když se její charakteristika věkem mění. Většina je uložena v lopatách kyčelních kostí, něco v kosti stehenní i holenní. U pacienta se v celkové anestezii provede malý řez skalpelem na hraně lopaty a relativně silnou jehlou se zajede mezi kompaktní desky laminy a odsává se. Vyžaduje to pochopitelně zručnost, nejdřív odebíráte shora a jehlou musíte hloub a pohybovat všemi směry, protože jinak se do jehly nahrne periferní krev. Nabírá se do 12ml stříkaček, obvykle se při jednom odběru odeberou 2 až 4 stříkačky. Odebraný materiál se vloží do termoboxu s teplotou 4 °C a dopraví se do naší laboratoře a my zde provedeme buněčnou frakcionaci a odseparovaný materiál se pak kultivuje. Jak dlouho celý proces trvá? V závislosti na množství buněk potřebných k aplikaci se k výrobě finálního přípravku dopracujeme zhruba za měsíc až dva. Navíc, každý člověk je jiný, u někoho buňky rostou rychleji, u někoho pomaleji a záleží také na kvalitě odběru kostní dřeně. Když odebíráte dřeň z jednoho místa, může tam být příliš mnoho periferní krve a málo mesenchymálních buněk a pak potřebujete delší čas na kultivaci. Jak se pacientovi přípravek aplikuje? Přípravek je otestován na kontaminaci a umístěn do ampulky, která je chráněna primárním a sekundárním obalem. Ampulka je odvezena na klinické pracoviště a tam se stříkačkou pomalu a pod mírným tlakem píchne pacientům do cílového místa. Nevyužitý zbytek se již dále neskladuje. Dá se taková léčba opakovat? Ano, dá se opakovat. V případě ALS v budoucnu opravdu předběžně plánujeme opakované podání, ale to už se bude jednat o novou klinickou studii. První klinická studie prokázala zatím omezený efekt a určité zpomalení progrese onemocnění, které je důkazem příznivého účinku léčby. Někteří pacienti s ALS jsou odkázáni na gastrální sondu a mají velké problémy s polykáním. Po podání mesenchymálních kmenových buněk se tento aspekt onemocnění alespoň přechodně zlepšil. A i za to jsou tito pacienti vděčni. ALS je velmi zákeřná a zatím neléčitelná choroba a očekávat výrazné zlepšení stavu pacienta po jediné dávce buněk nelze. V současné době se jedná o první krok a další výzkum může přinést ještě lepší výsledky. Plánujete spolupráci se zahraničím, a pokud ano, v jaké oblasti? Ano, plánujeme a teprve se uvidí, o jak velkou spolupráci se bude jednat. Nejdříve budeme navazovat spolupráci s okolními státy, například se Slovenskem, pak máme zájem své aktivity rozšířit třeba do USA a Japonska. Jelikož je stále ještě obtížné dostat vzorky pacientů z velké vzdálenosti, bude se zpočátku jednat především o výměnu know- -how. Až budeme mít nový přípravek prodlužující životnost buněk, bude vše mnohem jednodušší. Alogenní transplantace by rovněž celý proces výrazně zjednodušila. Mohli bychom skladovat množství zamražených přípravků připravených pro použití. Zároveň se naskýtá možnost vstupu zahraničního investora, vše je ale zatím ve fázi vyjednávání. Jak jste se vlastně dostal k oboru kmenových buněk? Už od studií na fakultě mě zajímala neurologická a hlavně neurodegenerativní onemocnění, zpočátku z hlediska genetiky. Účastnil jsem se i zavádění genetického screeningu určité skupiny neurodegenerativních onemocnění v ČR. Během své předchozí praxe jsem 6 a půl roku strávil v Japonsku, kde jsem zkoumal neurodegenerativní onemocnění z biologického hlediska a rovněž se začal zajímat o patofyziologii a patogenezi těchto patologických stavů a možnosti jejich léčby. Například u Huntigtonovy choroby (vzácné neurodegenerativní onemocnění mozku) byla výsledkem tohoto výzkumu úspěšná preklinická genová terapie. Pak jsem v National Institutes of Health v USA 3 roky pracoval na výzkumu léčby nejagresivnějších mozkových nádorů (tzv. glioblastoma multiforme) a také zde poprvé přišel do kontaktu s kmenovými buňkami. V rámci výzkumu kmenových buněk jsem se zabýval možností využití jejich biologických vlastností v ovlivnění nádorového bujení. Transformace nádorových buněk na tzv. indukované pluripotentní kmenové buňky s jejich následnou cílenou terminální diferenciací je strategie experimentální léčby, která by mohla být pro pacienta mnohem snesitelnější a třeba i účinnější, protože odpadají vedlejší účinky klasické protinádorové léčby zaměřené na zabíjení buněk. Na Mayo Clinic jsem se pak podílel na výzkumu ALS a částečně i Parkinsonovy choroby. Po návratu do ČR jsem přijal nabídku firmy Bioinova, protože mě zaujala možnost pracovat v inovativním odvětví, a zároveň se přiblížit z bazálního výzkumu blíže k pacientovi. Pokud máte možnost sledovat implementaci výsledků svého bádání v praxi, je to velmi motivující. Ivana Strasmajerová